국외 GLP 제도 운영 현황에 관한 연구

미국 비임상시험기관의 FDA의 GLP 규정에 대한 준수여부는 FDA와 관련된 CBER (Center for Biologics Evaluation and Research), CDRH (Center for Devices and Radiological Health), CDER (Center for Drug Evaluation and Research), CFSAN (Center for Food Safety and Applied Nutrition), CVM (Center for Veterinary Medicine)의 5개 정부기관과 함께 ORA (official regulatory affairs)기관에서 조사하며 ORA기관에는 약 80명의 조사관이 근무하고 있다(Food and Drug Administration 2019a, 2019b). ORA 기관은 3개의 조직으로 구성되어 있는데, 그 중 한 기관인 DACRA (Deputy ACRA for Field operation)에서 미국을 5개의 지역으로 구분하여 시험기관에 대한 현장 사찰을 수행하고 있다(Food and Drug Administration 2019b, 2019c).

GLP 이행 프로그램에 대한 목표와 범주는 식품, 식품첨가제, 동물의약품, 인체의약품, 생물학적 제제, 의료기기, 진단제품과 전자제품에 대한 것들을 대상으로 하고 있으며 시험기관은 FDA가 연구나 시장판매를 위해 GLP에 따라 수행한 시험에 대한 최종 보고서를 받을 경우 GLP 프로그램에 편입되며 GLP 시험기관은 FDA에 매년 시험수행상태에 대한 OECD annual overview를 제출한다.

미국은 주로 시험감사 위주로 사찰을 진행하고, 시험기관의 사찰은 일반감사(surveillance inspection)와 수시감사(directed inspection)로 분류하여 사찰을 진행하고 있다. 일반감사는 주기적이고 일반적인 감사인 반면, 수시감사는 신뢰성에 잠재적 의심이 가는 경우 자료, 혹은 미준수 실험실에 대한 재 감사의 경우에 수행한다.

미국의 GLP 규정은 주로 FDA와 EPA에서 관할하고 있으며 이에 대한 주요 차이점은 EPA는 준수 또는 비준수 성명서, 참고물질, 운반체와 부형제, 실험개시일과 실험종료일, 환경관리, 공급시설, 민물 및 해양 생물과 식물에 대한 관리시설, 시험계의 순화, 물질의 용해도 등의 규정을 담고 있는 반면에 FDA에는 이에 대한 규정이 없다(US DHHSFDA, 2004).

일본의 GLP관리는 농약, 화학물질, 작업장 내 화학물질, 의약품과 의료기기 및 재생의료용품, 동물용의약품과 의료기기, 사료첨가물로 구분하여 관리하고 있으며 관련법, 관련 부처와 사찰기관은 Table 3과 같다.

Table 2.

Inspection authorities of domestic GLP

Table 3.

GLP authorities in Japan

농약에 대한 GLP 시험인증기관은 FAMIC (Food and Agricultural Materials Inspection Center)이고 GLP 승인 필요 시험 내용은 독성/발암성시험, 동물과 식물에서의 대사 연구와 토양과 물에서의 거동시험, 물리적/화학적 특성, 수생생물의 효능시험, 잔류실험이 있다(FAMIC, 2014). 농약에 대한 GLP 운영절차는 시험기관이 신청서를 제출하면 FAMIC 모니터링 당국이 서류를 검토하고 MAFF (Ministry of Agriculture, Forestry and Fisheries)기관으로 그 내용을 보낸다. MAFF의 GLP 사찰 관련 부서에서 사찰의 범위와 사찰내용을 FAMIC에 지시하면 FAMIC은 일정을 정해 시험기관을 사찰한다. 사찰내용을 정리한 보고서를 MAFF에 보내면 GLP 시험의 준수 및 미준수에 대한 결정을 MAFF에서 하여 시험기관에 통보한다.

의약품과 의료기기에 대한 GLP운영은 의약품의료기기종합기구(PMDA)에서 담당하고 있으며 GLP 업무는 심사센터의 신뢰성보증부에서 수행하고 있다. GLP 실사는 PMDA 소속 조사관이 담당하고 있으며 조사관의 전공은 약학 또는 수의학이다. PMDA 소속 조사관은 GLP 기관 실사 후 보고서를 작성하고 평가위원회에서 조사된 실사의견을 기초로 하여 GLP 기관을 평가한다. 평가결과는 PMDA 이사장의 명의로 대상기관에 통보된다. 평가등급은 적합과 부적합으로 구분된다. 적합은 조사대상시험기관이 의약품 등의 GLP 이탈사항이 없거나 있어도 해당사항의 적절한 개선조치가 이루어지거나 해당시험기관 전반의 운영 및 관리에 영향을 미치는 범위 내에 있는 경우를 말한다.

부적합은 조사대상시험기관은 의약품 등의 GLP 일탈사항이 해당시험기관 전반의 운영 및 관리에 영향을 미치는 범위에 있지 않아 GLP에 적합하다고 인정되지 않는 경우를 말한다. 일본은 재생의료제품을 2014년부터 GLP로 지정하여 in vitro 시험, in vivo 시험(일반독성시험, 국소독성시험) 및 기타시험의 3개 항목으로 구분하여 인증해주고 있으며 종양성 관련 시험, 효능시험 등에 대한 논의를 진행하고 있다.

독일의 GLP 수행 관리 책임은 연방법에 의하여 16개 연방 정부에 있으며, 각 정부는 하나의 GLP 지역 본부를 두는 형식의 GLP 제도 운영시스템을 갖추고 있고, 이 GLP 지역 본부들이 독일 연방법이 요구하는 모든 영역의 GLP 시험에 대한 관리 책임을 맡고 있다(GLP Federal Bureau of BfR, 2018). GLP 관리의 총괄책임을 지는 부서는 연방환경부이고 의약품은 연방보건부이며 농약은 농림부에서 책임을 진다. 시험기관은 GLP 관리 프로그램에 참여하기 위해 관리부서에 조사를 요청해야 한다. 관리부서는 조사팀(팀별 2~3인의 조사관)을 지정하고, 조사팀은 조사와 시험감사를 수행한다. 조사/시험감사는 결과에 관한 최종토의에서 완료되며, 조사팀은 시험기관에 구두와 문헌으로 통지한다. 조사 후, 팀은 보고서를 작성하고, 시험기관은 요청에 의하여 보고서를 받을 수 있다. GLP 준수기관으로 확인되는 경우, 시험기관은 관리부서로부터 인증서를 발급받으며, 그 후부터 정기적으로 조사를 받는다. 시험기관은 조사와 시험감사 비용을 지불해야 한다.

16개 연방정부에 약 17명의 GLP 조사관이 있다. 1명의 조사관이 상근직이며, 대부분은 시간제 근무직 조사관이다. GLP 시험분야의 구분은 이화학적 분석(physical-chemical testing), 독성시험(toxicitystudies), 발암성시험(mutagenicity studies), 환경독성시험(environmental toxicity studies on aquatic and terrestrial organisms), 토양, 수중이행시험, 생물농축시험(studies on behaviour in water, soil and air; bioaccumulation), 잔류성시험(residue study), 생태계영향 시험(studies on effects on mesocosms and natural ecosystems), 분석시험(analytical and clinical chemistry testing)으로 구분된다.

영국의 GLP 관련 정부기관은 보건부이고 관리부서는 GLPMA (GLP Monitoring Authority)이다. GLP 시험 항목은 의약품, 농약, 동물 의약품, 산업용 화학제품, 화장품, 식품첨가제, 사료 첨가제, 살생물제가 있다(MHRA, 2019). GLP 조사관의 수는 3인이고 조사관은 GLP 수행관리와 그 관련 활동 외의 책임은 없다. 즉 조사관 업무의 100%가 GLP 관련 업무이다. 조사관은 모든 영국 자료검토부서와 독립적이다. 영국 GLP 규정은 비임상 안전성 시험을 수행하는 모든 시험기관이 GLP 수행 프로그램에 가입할 것을 요구한다. 수행 프로그램의 회원이 아닌 시험기관에 의해서 수행된 안전성 시험은 형사상 위법 행위가 된다. GLP 검사 결과 판정은 중대한 결함, 주요 결함 및 기타 결함의 3등급으로 구분된다. 중대한 결함은 시험기관 또는 시험기관의 일부 또는 일부가 GLP 원리를 준수하지 못하거나 시험결과의 부재를 말한다. 주요 결함은 즉시 해결되지 않으면 시설, 시스템 또는 시험이 규정을 준수하지 못할 수 있는 결함으로 기본적인 GLP 신뢰성보증의 요인 중 중요한 결함을 말한다. 기타 결함은 치명적이거나 주요한 것으로 간주되지 않는 GLP의 원리에서 벗어난 결함을 말한다.

GLP 모니터링은 연방 내무부 소속의 FOPH와 Swissmedic, 환경과 교통, 에너지 및 통신을 담당하는 FOEN의 3개 GLP 준수모니터링 부서의 공동 작업으로 이루어진다(Swissmedic GLP compliance monitoring program, 2019). 사찰은 GLP 준수모니터링 부서 간에 의해 조정된다. 하나 이상의 GLP 준수 모니터링 부서가 관련될 경우, 그 중 한 부서가 이끌어 간다. GLP 준수에 관한 최종결정은 사찰 또는 시험감사 보고서의 결론을 바탕으로 NAChem (Notification Authority for Chemicals)에 의해 발표된다. NAChem은 사찰대비 시설을 갖춘 모든 시험기관의 GLP 등록 명부를 내부적으로 관리한다. 시험감사의 경우 GLP 모니터링 당국만의 승인만 받을 수 있다. GLP에 따라 작업하는 시험기관 및 서비스 제공자 목록은 GLP 당국의 홈페이지에서 NAChem에 의해 게시된다. 스위스 GLP 준수모니터링 프로그램은 국가 GLP 준수모니터링 부서의 시험기관 정기사찰 및 시험감사를 포함한 책임 및 절차를 설명한다. GLP 준수모니터링 프로그램은 매년 검토되며, 업데이트는 각 GLP 당국에 의해 시행 된다. NAchem은 개정안 조정에 책임을 진다. 새로운 버전은 GLP 당국의 서명에 의해 받아들여지고 NAChem에 보관된다. 시험항목은 의약품, 농약, 화장품, 동물의약품, 식품첨가제, 사료 첨가제 및 산업용 화학물질이 있다. 조사관의 자격과 교육에서 새로운 조사관은 40시간의 GLP 교육을 받아야 한다. GLP 준수 모니터링 프로그램에서 언급된 OECD 관련 국가별 문서와 GLP 관련 문서를 검토하는 것도 포함된다. 또한 숙련된 조사관이 이끄는 시설사찰에 최소한 2명은 관찰자로 참여해야 한다.

벨기에의 GLP 모니터링 기관은 WIV-ISP (Wettenschappelijik Instituut Volksgezondheid-Institut Scientifique de Sante Publique)로 2002년에 제정된 GLP 준수모니터링 프로그램에 의해 지정되었다(WIV-ISP, 2009). WIV-ISP는 총 6개의 부서인 감염성질병부, 식품의료, 및 소비자안전부, 보건위생국, 사무국, 전문가용역, 경영관리국 중 모니터링기관인 경영관리국에 속해있다. 조사관은 WIV-ISP 소속 공무원으로 10명이며 이들은 해당 유럽기구(EMA, ECHA, EFSA 등)에서도 활동하고 있다.

사찰대상기관의 실사결과를 근거로 판정하는 등급은 다른 국가에 비해 세분화되어 있는데 총 5개의 등급으로 구분된다(WIV-ISP, 2009). A 등급은 지적사항이 없이 GLP 준수가 확인된 경우이고, B 등급은 부족한 사항은 있으나 경미하여 다음 실사 시 보완을 확인하는 경우이고, B* 등급은 부족사항이 있어 30일내에 보완조치가 필요한 경우이고, C등급의 경우 심각한 문제가 있어 30일 내에 보완조치가 필요한 경우이며 3개월 내에도 미흡하면 실사보고서에 담아 후속 실사계획을 수립하며 6개월 이내에도 조치가 안되면 GLP 미준수로 판정한다. D 등급은 GLP 미준수이다. A, B, B* 등급은 GLP준수 범위로 판정하고, C등급은 보류로 판정하며, D등급은 GLP 미준수로 판정한다.

GLP 모니터링기관은 나라별, 시험항목별로 단일 또는 여러 기관으로 다양하다(Table 4). 모니터링기관이 1개인 나라는 12개국이며 2개인 나라는 2개국, 3개인 나라는 한국을 포함한 5개국, 그 이상인 나라는 1개국이며 모니터링기관이 2개 이상일 경우 기관간의 상호협의가 필요하며 이를 조정하는 기관이 별도로 존재하는 나라도 있다(예: 스위스의 NAChem). GLP 모니터링기관은 20개 국가들 중 호주를 제외한 나머지로 국가들은 모두 정부기관이며 호주, 헝가리, 남아프리카공화국은 모니터링 기관과 규제기관(receiving authority)이 동일하며 나머지 국가들은 분리되어있다. 한 나라에 여러 모니터링기관이 있는 경우 시험기관이 모니터링 기관에 중복 신청 시 공동사찰의 실시여부는 프랑스, 일본, 스페인, 스위스, 한국을 제외하고는 나머지 국가들은 공동사찰을 실시하지 않는다.

Table 4.

GLP Monitoring Authorities of OECD member countries

GLP 모니터링 프로그램에 의한 관리대상물질의 유형을 OECD 국가별로 정리한 내용은 Table 5와 같다. 20개 국가에서의 GLP 관리대상제품의 유형을 조사분석한 결과 오스트리아(산업화학물질, 농약, 살생물제), 뉴질랜드(의약품, 동물의약품, 농약, 의료기기)를 제외한 국가들은 모두 5개 이상이었다. 한국과 스위스는 GLP관련 제품에 대한 법률 및 준수 모니터링 적용여부가 다른데 스위스는 의약품, 화장품, 농약 항목에서 독성시험유형에 따른 준수 모니터링 프로그램의 적용을 환경독성시험, 환경거동시험, 잔류시험을 포함 시키지만 한국은 포함되지 않는 것이 특징이다.

Table 5.

Type of product managed by GLP monitoring program of OECD-member countries

OECD 상호방문평가보고서에서 제시된 GLP 모니터링 기관과 인증기관의 수를 정리한 표(Table 6)는 아래와 같다. 본 인증기관의 수는 2011-2015년까지의 OECD 각국의 상호방문평가보고서에 근거한 자료이므로 현재와 다를 수 있다. 시험감사의 경우 독립적으로 시험감사를 수행하는 국가와 정기감사 시에 시험감사를 겸하여 수행하는 국가를 분류하였고 이에 대하여 Table 7에 제시하였다.

Table 6.

Number of certificated GLP facility managed by monitoring authoity of OECD-member countries

Table 7.

Study audit type of OECD-member countries

GLP 모니터링 기관과 시험기관에 대하여 우리나라는 식약처, 환경부, 농진청이 협력하여 시험기관을 사찰하므로 모니터링 기관간의 정보교류와 상호 긴밀한 협조가 필요하다. 모니터링 기관간의 정기적인 회의를 정례화하여 기관별로 OECD 상호방문평가에 대한 대비책을 준비하고 조정하는 작업이 필요하다. 이전 OECD 상호방문평가를 대비한 부처간 회의는 정책협의회와 작업실무반으로 구분하여 회의를 진행하였는데 기간이 얼마 남지 않았으므로 이를 신속히 구성하여 2020 상호방문평가에 대한 대비가 필요하다. 정기적인 회의에서는 OECD 상호방문평가를 대비한 단계적 대처방안 계획 수립, 조사관의 경력과 교육에 대한 점검, 3개 모니터링 기관간의 통일된 GLP 고시 제개정, OECD 상호방문평가 시 대상사찰 시험기관 선정, 선정된 시험기관의 사전사찰 등에 대한 회의가 진행되어야 한다. 이를 위한 조정기관(focal point)이 필요하다면 그 기관을 중심으로 회의를 진행하고 조정하는 방법이 있다. 스위스의 경우도 우리와 유사하게 3개의 모니터링 기관이 존재하고 이를 조정하는 NAChem이라는 부서가 존재하여 모니터링기관 간의 역활을 동등하게 분배한다. 상호방문에 대비한 사찰대상기관의 선정은 중요한 분야로 우리나라의 특성을 잘 반영하고 사찰의 경험이 풍부한 시험기관이 사찰대상기관으로 선정되어야 한다. 향후 상호방문시점에 앞서 우리나라는 2019년부터 의료기기 GLP를 시행하므로 이에 대한 이슈를 부각하여 의료기기 인증 시험기관을 사찰하는 것도 좋은 방안이라고 판단된다. 사찰기관의 시험감사 기간 및 시험감사 절차 보완에서 조사기간은 시험기관의 시설규모와 수행할 수 있는 시험 항목수에 근거하여 결정하는 것이 좋다고 판단되며, 사전조사를 통해 시험항목 중 최종보고서가 다량 생산되는 항목을 중심으로 우선순위를 정하고, 사전회의에서 대상(시험항목), 감사기간 및 방법을 결정하는 것이 필요하다.

조사관의 역량강화는 OECD 상호방문 사찰에 있어 중요한 요소이다. OECD 사찰관은 주로 우리나라의 시험기관에 대응하는 조사관의 역량을 주로 관찰하며 OECD 사찰보고서를 작성하므로 조사관의 대응능력이 제일 중요한 요소라고 판단된다. 따라서 지금부터 3개 모니터링기관에서는 경험이 풍부하고 언어능력도 잘 구사하는 조사관을 선발하고 교육, 업무배정 등에 관한 체계를 마련하여 실제로 적용할 수 있는 조사관을 양성할 필요가 있다. 국가에서 그러한 전문인력을 양성하기 힘들 경우 GLP 시험기관 또는 컨설팅 회사 같은 곳에 근무하는 GLP 관련 경험이 있는 통역인을 일정기간 기술조사관으로 고용하는 방법도 고려해 볼만하다. 현재 3개 모니터링 기관의 핵심조사관은 경험이 그리 많지 않은 것으로 판단되는데 이에 대한 대비책도 절실하다. 기존의 조사관 경험이 있는 직원을 재배치하거나 조사관의 잦은 이동을 방지하여 업무의 지속성을 확보하고 향후 OECD 실사에 대비하는 경험이 풍부한 전문조사관을 활용할 필요가 있다. 또한 비임상(인축독성, 생태독성), 생태독성 등 독성분야별 조사관 교육을 강화하고 독성시험별 내외부 전문가 참여를 확대하여 시험감사에 GLP 조사관이 참여하고 있으나 필요에 따라 분야별로 내외부 세부전공자를 추가로 참여시키는 것이 좋다고 판단된다. 그리고 시험감사 분야 등을 포함한 심화교육을 마련하여 각 독성분야별 시험단계, 주요 요소, 시험방법 이론 및 실습 등을 시행하고 외국 시험 감사 전문가를 초청하여 세미나 등을 개최하는 것이 필요로하다. 그리고 GLP 관련 국제 프로그램인 OECD GLP 조사관 교육, 국제 신뢰성보증학회, OECD GLP 작업반 회의 등에 참석하여 실사분야에 전문적인 조사관이 양성되어야 한다.

최근 3개 모니터링 기관의 GLP 관련규정을 분석한 결과 크게 차이가 나는 부분은 관찰되지 않았으나 전체적인 틀이나 용어 등이 다르게 되어 있어 이에 대한 조정이 있은 후 새로 통합된 GLP 규정이 만들어지면 OECD 상호방문 때에도 제시해 줄 수 있어 좋은 지침서가 될 것이라 판단된다. 이를 위해 모니터링 조사관 간의 회의와 조정작업이 필요하다고 판단된다.

2010년 한국에 대한 OECD 상호방문평가에서 다지점시험에 대한 시험감사를 수행하지 않고 관련 규정 및 SOP만 제시하였다는 지적사항에 대한 대비책을 마련해야 할 것이다. OECD 상호방문평가보고서 분석에서 나타난 바와 같이 다지점 시험을 하지 않는 국가(일본의 화학물질, 포르투칼, 스웨덴)는 거의 없다. 우리나라도 다지점 시험에 대한 사찰 및 시험감사 내역을 정리하고 향후 다지점 시험 보고서에 대한 점검이 필요하다. 국내의 다지점 시험의 경우는 주로 화학물질의 분석시험이 해당되는데 이에 대한 시험기관의 사찰결과와 시험감사에 대한 내용이 보강되어야 한다. 한편 병리시험의 경우 일부 다지점이 실시되고 있는데 우리나라에는 독립된 독성병리 GLP 기관이 없다. 전문적인 독성병리 GLP 기관을 양성하여 독성병리시험의 전문화를 도모해야 할 시기라고 판단된다.

국외 GLP 기관의 시험기관 사찰 시 체크리스트를 사용하는 국가는 호주, 핀란드, 그리스, 이스라엘, 일본, 뉴질랜드, 포르투칼, 남아공, 스위스 등이 있으며 체크리스트 내용은 국가별로 다소 차이가 있고 그 나라의 시험기관의 특성에 맞도록 정리되어 있다. 우리나라도 부처별로 나름대로의 GLP 체크리스트가 있는데 업데이트가 되어 있지 않다. 또한 부처별로 서로 달라 상호방문평가 사찰 시 일관되지 않은 체크리스트로 사찰에 다소 혼란을 줄 우려가 있으므로 부처간 협의로 통일된 자료를 생산하여 상호방문 평가 시 활용하면 좋을 것으로 판단된다.